生物学家发现致癌病毒如何避免触发免疫系统反应

人体免疫系统是一个由器官、细胞和蛋白质组成的复杂网络，可以保护身体免受感染和疾病的侵害。虽然我们的身体不断工作以确保入侵的感染不会破坏防御，但病毒也在努力迫使我们的免疫系统允许进入并保持静止。

佛罗里达州立大学生物科学系和分子生物物理研究所的一组研究人员发现了一种致癌病毒用来逃避通常会引发抗病毒反应和病毒抑制的免疫系统反应的机制。

该小组的工作于本月发表在《国家科学院院刊》上，揭示了有助于加深我们对病毒如何有效逃避免疫反应的理解的关键细节，这也推动了肿瘤的发展和生长。

“人体免疫系统通常在识别病毒感染和随后启动抗病毒防御方面非常有效，”生物科学助理教授钱寅说。“宿主免疫传感器可以检测到病毒 RNA 和 DNA，从而触发有效的抗病毒免疫反应。因此，为了使病毒在宿主中建立感染并持续存在，病毒已经进化出复杂的机制来逃避这些宿主的免疫反应。我们的工作对如何实现这种规避特别感兴趣。”

环 GMP-AMP 合酶 (cGAS) 是最重要的宿主免疫传感器之一。它检测病毒 DNA 并与双链 DNA 结合以启动抗病毒和促炎反应，从而阻止入侵者的踪迹或降低其功效。由于 cGAS 充当人体免疫系统的守门人，因此它是许多病毒感染的主要目标，包括卡波西肉瘤相关疱疹病毒 (KSHV)，它是七种已知病毒之一，共同导致约 15% 的人类癌症。

KSHV 会导致几种类型的癌症，最常见于免疫功能低下的个体： 卡波西肉瘤会影响血管和淋巴管的内层;原发性渗出性淋巴瘤会导致胸腔和腹腔内衬组织中的液体积聚;和多中心Castleman病的一个子集，这是一种罕见的疾病，会导致身体淋巴结内的细胞过度生长。

2015年，专门从事KSHV研究的生物科学教授朱凡秀教授和他的实验室发现了一种KSHV蛋白作为cGAS的第一个病毒抑制剂。他们将这种蛋白质命名为 KicGAS。

“虽然之前的研究表明，这种 KSHV 蛋白抑制 cGAS 酶活性，但它是如何发挥作用的仍不清楚，”该研究的合著者之一朱说。“我们目前的工作解决了这种蛋白质的晶体结构。病毒蛋白的简单重复单元形成一条长聚合链，解释了它如何更有效地与 DNA 结合，并提供了对其对 cGAS 活性的竞争性抑制的深入了解。这种病毒蛋白出乎意料的聚合特性将其与其他已知的病毒亲属区分开来，这也暗示了病毒与其宿主之间的共同进化。”

酶 cGAS 及其传递的信号不仅对抗病毒免疫至关重要，而且对肿瘤免疫也很重要。

“发现 KSHV 抑制 cGAS 的潜在机制对于了解病毒如何导致人类癌症以及逃避宿主免疫反应如何促进肿瘤的发展至关重要，”另一位研究合著者、博士后学者 Debipreeta Bhowmik 说。“癌细胞通常通过不那么严格的质量控制系统积极复制它们的 DNA，现在已知来自癌细胞的异常 DNA 会被免疫细胞中的 cGAS 感知，从而触发抗肿瘤免疫来破坏癌细胞。”

Bhowmik 解释说，可以想象，如果 cGAS 被激活并且没有被病毒逃避，由于 cGAS 介导的抗病毒免疫，KSHV 不能有效地感染宿主，从而阻止卡波西肉瘤肿瘤的发展。

这项研究的其他贡献者包括前尹实验室的团队，FSU 分子生物物理研究所的一部分，以及范修朱实验室的团队。这项研究得到了国立卫生研究院国家过敏和传染病研究所以及国家牙科和颅面研究所的资助。