普林斯顿研究人员聆听人类微生物组的化学对话

普林斯顿微生物学家MohamedAbouDonia和他的同事们开发了新的计算和实验工具，可以挖掘人类微生物组以获取抗生素药物。

居住在人体中的微生物群落在健康和疾病中起着重要作用，但除了少数例外，个体微生物物种如何影响健康和疾病状态仍然知之甚少。普林斯顿研究员MohamedAbouDonia及其同事发表在12月13日出版的《科学》杂志上的一项新研究为科学家们提供了探索和理解人类微生物组的新工具。

人体皮肤和粘膜表面细菌种类的特性和平衡会影响各种疾病，从消化系统疾病到口臭、细菌性阴道病和湿疹。微生物组还有助于免疫发育和对抗病原体。然而，人类微生物组的多样性令人难以置信。细菌、病毒、真菌和其他微小生物的群落根据它们所在的组织以及人群和个人的不同而不同。目前还不清楚什么是正常、健康的微生物组，更不用说如何让生病的微生物组恢复平衡了。

解决这个问题的一种常见方法是在实验室培养单个微生物，并探索它如何影响健康或疾病状态。不幸的是，很难识别和隔离非常稀有的物种，或者很难找到支持它们在自然生态位之外生长的必要条件。对每个物种都做到这一点将是一项艰巨的任务。或者，科学家可以原位检查微生物组，目的是描述其各个组成部分以及它们如何相互作用。

微生物彼此之间以及与人类细胞进行交流和战斗的一种方式是通过具有生物活性的小分子。

“我们的长期目标是定义人类微生物组的化学空间，”分子生物学系助理教授Donia解释说。他的团队着手确定直接在临床样本中制造此类化学物质的一组基因(称为生物合成基因簇或BGC)。这将使科学家能够监听正在发生的化学对话，并发现谁在说话以及何时说话。

在共同第一作者、博士后研究员YukiSugimoto和研究生FrancineCamacho的带领下，研究人员开发了计算机算法，可以通过分析和解释宏基因组测序数据来检测BGC。宏基因组测序数据由从数百个人类受试者的组织或排泄物中获得的基因序列组成。一些宏基因组数据集取自不同人群的临床样本，包括处于不同健康或疾病状态的人，或处于不同地理区域的人。需要深入分析才能理解这些数据集中包含的丰富但通常是零碎的信息。

Donia及其同事采用的方法首先确定合成特定分子或感兴趣的化学物质所必需的基因，然后使用计算算法对宏基因组数据进行分类以寻找相似(同源)的基因序列，并将这些序列片段组合在一起。然后，他们评估了每个群体在人群中的流行程度，并使用分组序列拼凑出全长BGC。重要的是，这种方法允许识别新的BGC，即使它们极为罕见。

为了验证这种方法，研究人员调查了他们是否可以检测到参与II型聚酮化合物合成的BGC。这类化学物质，包括抗癌药物多柔比星和几种抗生素药物，以前曾在土壤细菌中发现过，但以前从未在人类微生物组的细菌中发现过。

“令我们惊讶的是，我们发现了13个这样的基因簇，它们广泛分布在从美国到斐济的人们的肠道、口腔和皮肤微生物组中，”Donia说。为了测试这些新发现的BGCs是否真的能产生II型聚酮化合物，研究人员选择了两个BGCs并将它们的基因插入到可以在实验室中轻松培养的细菌中，然后使用质谱法检测任何新的化学产品。然后纯化这些化合物并测试其抗生素或抗癌活性。

“我们发现的五种新分子中有两种是强效抗生素，与其临床上使用的亲属对口腔微生物组中的邻近微生物一样有效——揭示了利基竞争和防御入侵者和病原体的潜在机制，”Donia说。新型抗生素的鉴定很重要，因为病原体正在对目前临床使用的抗生素产生耐药性。需要做更多的工作来发现其他三种分子的生物活性，以及​​所有五种分子在人类健康或疾病中的作用。此类研究可能会发现微生物之间或微生物组与其人类宿主之间相互作用的新途径。

有了这项技术，现在可以挖掘我们自己的微生物群，用于药物发现或新的生物相互作用。这种类型的分析可能揭示出哪些其他宝藏?正如Donia所观察到的，“这只是我们所追求的一类临床上重要的分子——还有几十种要做，我们甚至无法开始预测我们会发现什么!”

由YukiSugimoto、FrancineR.Camacho、ShuoWang、PranatchareeyaChankhamjon、ArmanOdabas'17、AbhishekBiswas、PhilipD.Jeffrey和MohamedS.Donia撰写的“利用人类微生物组化学库的宏基因组策略”出现在12月.13期《科学》杂志并于10月3日在线发布(DOI:10.1126/science.aax9176)。这项工作得到了美国国立卫生研究院院长的新创新者奖(1DP2AI124441)、皮尤生物医学学者计划和海伦希普利亨特基金的支持，该基金支持普林斯顿工程与应用科学学院颁发的精准抗生素重点研究团队奖大学。