HGF抑制性大环肽机制和潜在的癌症治疗学

肝细胞生长因子(HGF)是一种充当细胞生长因子的蛋白质。通过与细胞膜上的受体蛋白MET结合，它发挥其生理功能，例如细胞的增殖和迁移，以及组织修复和再生。然而，对于癌组织，由于它促进癌细胞的侵袭和存活，它可以在癌症转移和获得抗癌药物的抗性中起作用。HGF以各种组织中的前体形式，无活性HGF存在，但前体仅在癌细胞附近转化为活性HGF。由于这个原因，非常需要选择性地检测/抑制活性HGF的分子，但到目前为止还没有描述过。

选择性抑制特定分子的分子靶向药物已被开发并用于癌症治疗和其他疾病。其中，抗体对其靶分子显示出高度特异性，但它们的缺点之一是它们的成本非常高。另一方面，合成药物便宜得多，因为它们可以化学合成，但它们对靶分子的特异性不高。最近，人们对大环肽给予了很多关注，其可以显示与抗体一样高的靶特异性，并且可以通过化学合成获得。

来自包括金泽大学在内的五个机构的现在的合作研究小组成功地发现了一种大环肽HiP-8，它使用PaPID方法与活性形式的HGF结合以抑制其活性。HiP-8是一种大环肽，由12 个氨基酸残基组成，呈环状几何结构(图1)，与活性HGF结合，具有很高的亲和力，抑制HGF与其受体MET的结合(图1)。

黄线显示​​HGF分子的分子形状的变化。当HGF形态经历动态运动时，动态运动(分子动力学)在HiP-8结合时被强烈抑制。图片来源：金泽大学

此外，为了阐明HiP-8和HGF之间的功能相互作用，本研究采用金泽大学开发的高速原子力显微镜(HS-AFM)，可以观察生物分子的动力学和形态(图2) )。该研究成功地表明，虽然活性HGF分子表现出动态行为，但在结合HiP-8后，HGF的分子动力学受到强烈抑制。这一新发现表明，蛋白质分子的高动态性质受到小分子的抑制。

此外，使用正电子发射断层扫描(PET)和放射性标记的HiP-8对用人肺癌组织异种移植的小鼠进行的图像分析表明HiP-8可能应用于癌症诊断。HiP-8选择性地在具有活性HGF的癌组织中积累(图3)，表明HiP-8应该用作PET成像诊断的探针。由于HiP-8抑制HGF活性，它还可以用作对活性HGF具有选择性的抗癌分子靶向药物。

预计本研究的结果将导致用放射性示踪剂HiP-8(一种大环肽)开发新的PET诊断方法。HiP-8是一种新的分子靶向药物的候选分子，其选择性地仅抑制活性HGF。