具有可编程特异性的合成噬菌体

ETH研究人员正在使用合成生物学对细菌病毒(通常称为噬菌体)进行重新编程，以扩大其天然宿主范围。这项技术为标准化的合成噬菌体治疗细菌感染铺平了道路。

噬菌体(简称“噬菌体”)是感染细菌的病毒。噬菌体是高度宿主特异性的，通常只会感染并杀死单个物种甚至细菌的亚种。与常规抗生素相比，噬菌体不会滥杀细菌。因此，当用作治疗剂时，噬菌体不会对生活在肠道中的有益“有益”细菌造成附带损害。仅针对致病细菌的这种能力已导致噬菌体被视为对抗细菌感染，特别是对抗已产生抗生素抗性的细菌的潜在“魔弹”。

但是，噬菌体的高特异性也是一个缺点：临床医生必须施用不同的噬菌体组合，以确保存在正确的噬菌体以靶向单一细菌感染。这种方法不仅限制了噬菌体疗法成为标准化治疗方案的机会，而且对于每种感染来说，寻找噬菌体或噬菌体组合都是一项费时费力的工作。迄今为止，必须首先从其自然环境中分离出噬菌体，并针对相关细菌菌株进行测试，而且最重要的是，对它们的基因组进行了测序，以确保它们可以安全地用于人类。

转基因噬菌体

在瑞士国家科学基金会资助的“ Ambizione”研究员塞缪尔·基尔彻(Samuel Kilcher)的指导下，苏黎世联邦理工学院食品，营养与健康研究所(IFNH)的研究人员对基因进行了重新编程，以生产可识别和攻击更广泛范围的合成噬菌体。超出其自然宿主范围的细菌菌株。研究人员在《细胞报告》杂志上报告了他们的发现。

在噬菌体尾巴的底部是专门的受体结合蛋白，可识别靶细菌暴露细胞壁上的特定受体。主要作者马修·邓恩说：“利用X射线晶体学，我们从利斯特氏菌噬菌体中裂解了第一个受体结合蛋白的原子结构，从而为重组我们的噬菌体提供了结构蓝图。”

类似于使用Lego砌块构建，研究人员通过将来自不同噬菌体的蛋白质组分装配在一起以提供不同的宿主特异性，从而组装了新的受体结合蛋白。最后，研究人员用其设计者受体结合蛋白对李斯特菌噬菌体进行了遗传修饰，从而产生了可识别并杀死靶细菌新菌株的噬菌体。尽管这些设计噬菌体攻击不同的新宿主，但除了编码其受体结合蛋白的基因外，它们都共享相同的基因组。

这种噬菌体变体的混合物现在可以用于治疗患者。Kilcher解释说：“通过在单一鸡尾酒中管理几种合成生产的噬菌体，我们可以涵盖广泛的宿主。” 与野生型噬菌体鸡尾酒的不同之处在于，可以以更有针对性的方式开发，生产和改造合成的鸡尾酒。在纯培养物中培养人工噬菌体既不昂贵也不费力。他补充说：“我们几乎可以针对每个特定目的对它们进行编程。”

除了治疗应用外，研究人员还可以将合成的噬菌体用作特定分子结构的诊断标记，例如用于检测混合细菌种群中的致病菌。

漫漫长路

在转基因噬菌体疗法进入临床实践之前，仍有许多障碍需要克服。本研究仅是关于李斯特菌作为模型细菌的概念证明，李斯特菌存在于食物中，可导致免疫系统较弱的人受到严重感染。

现在，研究人员正在计划制造人造噬菌体，以对抗其他通常由于抗生素耐药性难以用常规疗法治疗的病原体。实例包括金黄色葡萄球菌，肺炎克雷伯菌和肠球菌。工程化此类噬菌体的方法尚未开发。ETHH教授，研究的共同作者，IFNH食品微生物实验室主任马丁·洛斯纳(Martin Loessner)强调说：“每种噬菌体和每种宿主生物都面临着特殊的挑战。” 但是，他认为为此类病原体开发工作台只是时间问题。

在噬菌体疗法上投入了很多希望。转基因噬菌体已经在一种情况下用于治疗。几个月前，美国研究人员在《自然医学》杂志上报道了一例，其中一名患有囊性纤维化的15岁患者接受了噬菌体治疗，以治愈由分枝杆菌引起的严重感染。治疗有效。但是，在任何噬菌体疗法获得批准之前，仍需要进行广泛的临床试验。